Trong cuộc sống sau này, Urey đã giúp phát triển lĩnh vực khoa học vũ trụ và được cho là đã tạo ra thuật ngữ. Tác phẩm của ông về oxy-18 đã dẫn ông đến phát triển lý thuyết về sự phong phú của các nguyên tố hóa học trên Trái Đất, và sự phong phú và tiến hóa của chúng trong các ngôi sao. Urey tóm tắt công việc của ông trong The Planets: Xuất xứ và Phát triển (1952). Urey suy đoán rằng bầu khí quyển mặt đất ban đầu có thể bao gồm amoniac, metan và hydro. Một trong những sinh viên tốt nghiệp ở Chicago của ông, Stanley L. Miller, cho thấy trong thí nghiệm Miller-Urey rằng, nếu một hỗn hợp đó được phơi ra với tia lửa điện và nước, nó có thể tương tác để tạo ra axit amin, thường được coi là các khối xây dựng của cuộc sống.

Urey đã dành một năm làm giáo sư thỉnh giảng tại Đại học Oxford ở Anh năm 1956 và 1957. Năm 1958, ông được nhận vào độ tuổi nghỉ hưu của Đại học Chicago 65 tuổi, nhưng ông đã nhận một chức vụ như là một giáo sư lớn tại Đại học California, San Diego (UCSD) và chuyển đến La Jolla, California. Sau đó ông được bầu làm giáo sư danh dự từ năm 1970 đến năm 1981. Urey đã giúp xây dựng khoa học khoa học ở đó. Ông là một trong những thành viên sáng lập của trường Hóa học của UCSD, được tạo ra vào năm 1960, cùng với Stanley Miller, Hans Suess và Jim Arnold.

Vào cuối những năm 1950 và đầu những năm 1960, khoa học vũ trụ đã trở thành lĩnh vực nghiên cứu hàng đầu sau sự ra đời của Sputnik I. Urey đã thuyết phục NASA đưa ra những chiếc đầu dò không người lái lên mặt trăng một cách ưu tiên. Khi Apollo 11 trả lại các mẫu đá mặt trăng từ mặt trăng, Urey đã kiểm tra chúng tại Phòng thí nghiệm Tiếp nhận Lunar. Những mẫu này ủng hộ sự phản đối của Urey rằng mặt trăng và Trái Đất có cùng nguồn gốc. Trong khi ở UCSD, Urey đã xuất bản 105 bài báo khoa học, 47 trong số đó về chủ đề âm lịch.